Veksthormon og aldring: Hva sier forskningen om somatopause?

Veksthormon (GH) er et av kroppens viktigste anabole hormoner. Nivået faller gradvis fra tidlig voksenalder, et fenomen som kalles somatopause. Spørsmålet forskere har stilt i flere tiår er om dette fallet er en årsak til aldersrelaterte endringer – eller bare et symptom på dem. Her går vi gjennom hormonaksen, hva studiene viser og hvorfor peptider som CJC-1295 og ipamorelin er blitt så mye studert.

GH/IGF-1-aksen

Veksthormon skilles ut fra hypofysens forlapp i pulser, og pulsene er størst om natten under dyp søvn. Frigjøringen styres av to hypothalamus-hormoner: GHRH (stimulerer) og somatostatin (hemmer), og forsterkes av ghrelin, som virker på GHS-R1a-reseptoren. GH virker deretter direkte på vev og indirekte ved å stimulere leveren til å lage IGF-1, som er mediatoren for mange av vekstfunksjonene. Les om IGF-1 i IGF-1 forklart.

Aksen er selvregulerende. IGF-1 og GH selv gir negativ tilbakekobling: de demper GHRH-frigjøringen og øker somatostatin-tonus, slik at hypofysen bremses når nivåene stiger. Dette er grunnen til at GH-sekresjonen ikke er konstant, men består av 6–12 større pulser i døgnet med lave verdier imellom. Hos menn er den nattlige pulsen ofte den klart største, mens kvinner har en jevnere fordeling og i gjennomsnitt noe høyere total sekresjon, delvis på grunn av østrogenets effekt. Les mer om peptidhormoner generelt i peptider i kroppen.

Hva er somatopause?

Begrepet beskriver den gradvise nedgangen i GH-sekresjon og IGF-1-nivå med alderen. Daglig GH-produksjon er høyest i puberteten og avtar deretter. Iranmanesh, Lizarralde og Veldhuis (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1991) fant hos friske menn at hvert tiår med alder var knyttet til omtrent 14 % lavere GH-produksjon ved normal kroppsvekt, og at økende fettmasse hadde en egen, uavhengig hemmende effekt. Det er dette tallet som ofte siteres som «14 % per tiår», men det er et gjennomsnitt fra én studiepopulasjon og ikke en fast regel.

Fallet er knyttet til flere samtidige endringer: økt somatostatin-tonus, redusert GHRH-signal, svakere respons på ghrelin, mer visceralt fett og dårligere søvn, som igjen demper GH-utskillelsen. Viktig å merke seg er at hypofysen hos eldre fortsatt kan respondere kraftig på stimulering. Det tyder på at mye av nedgangen skyldes endret regulering ovenfor hypofysen, ikke at selve kjertelen er «utbrent».

Hvilke endringer ligner GH-mangel?

Mange aldersrelaterte endringer ligner det man ser ved GH-mangel hos yngre voksne: redusert mager masse, økt fettmasse (særlig buk), lavere beintetthet og endret blodfettprofil. Det er dette som har drevet hypotesen om at GH-behandling kan motvirke aldringsprosesser. Men likhet er ikke det samme som årsak. Fysisk aktivitet, kosthold, kjønnshormoner, sykdom og insulinresistens påvirker de samme endepunktene, og alle endrer seg samtidig med alderen.

Hva viser behandlingsstudiene?

Interessen for GH som «anti-aldringshormon» skjøt fart etter Rudman et al. (New England Journal of Medicine 1990). I denne lille studien fikk 12 menn i alderen 61–81 år med lavt IGF-1 veksthormon i seks måneder, mens ni menn var ubehandlede kontroller. Den behandlede gruppen fikk 8,8 % økning i mager masse og 14,4 % reduksjon i fettmasse. Studien var ikke blindet, var liten og omfattet bare menn med lavt utgangs-IGF-1, men den ble likevel mye brukt i markedsføring.

Liu et al. (Annals of Internal Medicine 2007) gjennomførte en systematisk oversikt over 31 artikler fra 18 unike studiepopulasjoner med friske eldre. GH-behandling ga i gjennomsnitt cirka 2,1 kg mer mager masse og cirka 2,1 kg mindre fettmasse, men uten klar bedring av styrke, kondisjon eller funksjon. Behandlede personer hadde oftere bivirkninger som væskeretensjon og hevelse, leddsmerter, karpaltunnelsyndrom og gynekomasti, og det var tegn til økt forekomst av forstyrret glukoseregulering. Forfatterne konkluderte med at GH ikke kan anbefales som anti-aldringsbehandling. Det finnes heller ikke belegg for at GH-behandling forlenger levetid hos friske mennesker.

Forholdet er annerledes ved bekreftet GH-mangel (for eksempel etter hypofysesykdom), der behandling er godt etablert og gir dokumenterte fordeler for kroppssammensetning, beinmasse og livskvalitet.

Studieoversikt

Paradokset: mindre GH og lengre liv i dyremodeller

Et viktig motargument mot tanken om at «mer GH er bedre» kommer fra dyreforsøk. Ames-dvergmus, som mangler GH, prolaktin og TSH, lever betydelig lenger enn normale søsken (Brown-Borg et al., Nature 1996), og tilsvarende er sett hos mus med defekt GH-reseptor. Hos mennesker med Laron-syndrom (GH-reseptordefekt og svært lavt IGF-1) i Ecuador fant Guevara-Aguirre et al. (Science Translational Medicine 2011) svært lav forekomst av diabetes og kreft sammenlignet med slektninger, selv om levealderen i gruppen ikke var tydelig lengre. Dette tyder på at somatopause delvis kan være en tilpasning, og ikke bare en mangel som bør korrigeres.

Hvorfor studeres sekretagoger?

Siden behandling med syntetisk GH bryter det naturlige pulsatile mønsteret og omgår kroppens tilbakekobling, er det forskningsinteresse for peptider som øker kroppens egen produksjon i stedet: GHRH-analoger som CJC-1295 og sermorelin, og ghrelin-reseptoragonister som ipamorelin. Fordi hypofysens respons fortsatt er under negativ tilbakekobling via IGF-1 og somatostatin, antas det at de gir et mer fysiologisk mønster enn eksogent GH. Dette er en hypotese – de langsiktige effektene er ikke dokumentert i store studier. Den ene store studien på et oralt sekretagog hos eldre (Nass et al. 2008) viste økt fettfri masse uten bedre styrke eller funksjon, altså samme mønster som for GH selv. Se GH-sekretagoger forklart og CJC-1295 og ipamorelin.

Vanlige misforståelser

• «Lavt GH hos eldre er en sykdom.» Somatopause er en normal aldersendring. Ekte GH-mangel hos voksne er en egen diagnose som stilles med stimuleringstester.
• «Økt muskelmasse betyr økt styrke.» Mye av økningen i mager masse ved GH-behandling er væske og bindevev; studiene har ikke vist tilsvarende økning i styrke.
• «Sekretagoger er en trygg erstatning for GH.» De gir trolig et mer fysiologisk mønster, men øker også IGF-1, og langtidssikkerhet er ikke fastslått.
• «Høyere IGF-1 er alltid bedre.» Observasjonsstudier viser økt risiko både ved lave og høye nivåer, se IGF-1 forklart.

Livsstil og naturlig GH

• Søvn: størsteparten av GH frigjøres under dyp søvn, se søvn og veksthormon.
• Trening: intens trening gir akutt GH-økning.
• Kroppssammensetning: visceralt fett demper GH-utskillelsen; vektreduksjon øker den.
• Faste: faste øker GH-pulsene markant på kort sikt, samtidig som IGF-1 faller.

Hva betyr dette for forskere?

For den som designer eller leser studier på GH-aksen, er det noen praktiske poenger. Alder, kjønn, kroppssammensetning og søvn må registreres og helst justeres for, fordi de alle påvirker GH og IGF-1. Kortvarige økninger i GH eller IGF-1 er biomarkører, ikke kliniske resultater; det som teller er funksjon, sykdom og sikkerhet over tid. Og fordi GH-pulser varierer mye, sier enkeltmålinger lite. Les mer om metodikk i hvordan lese en peptidstudie og om aldringsforskning bredere i peptider og anti-aldring.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Liu H. et al. Systematic review: the safety and efficacy of growth hormone in the healthy elderly. Ann Intern Med 2007;146:104–115.
2. Iranmanesh A, Lizarralde G, Veldhuis JD. Age and relative adiposity are specific negative determinants of the frequency and amplitude of growth hormone (GH) secretory bursts and the half-life of endogenous GH in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:1081–1088.
3. Rudman D. et al. Effects of human growth hormone in men over 60 years old. N Engl J Med 1990;323:1–6.
4. Nass R. et al. Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Ann Intern Med 2008;149:601–611.
5. Brown-Borg HM. et al. Dwarf mice and the ageing process. Nature 1996;384:33.
6. Guevara-Aguirre J. et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci Transl Med 2011;3:70ra13.
7. Veldhuis JD. Aging and hormones of the hypothalamo-pituitary axis: gonadotropic axis in men and somatotropic axes in men and women. Ageing Res Rev 2008;7:189–208.
8. Sherlock M, Toogood AA. Aging and the growth hormone/insulin like growth factor-I axis. Pituitary 2007;10:189–203.

Relaterte guider