MOTS-c: Hva sier forskningen om mitokondriens egne peptider?
Mitokondriene har sitt eget DNA, og for få år siden oppdaget forskere at det også koder for små peptider som virker som signalmolekyler. MOTS-c er den mest studerte av disse. Peptidet har vakt oppmerksomhet i forskning på metabolisme, trening og aldring. Her går vi gjennom hva som er vist, og hvorfor mye fortsatt er uklart.
Kort oppsummert
- Type: peptid på 16 aminosyrer, kodet i 12S rRNA-regionen i mitokondrie-DNA
- Oppdaget: 2015 (Lee et al., Cell Metabolism)
- Musestudier: beskyttelse mot dietindusert fedme og insulinresistens, økt fysisk kapasitet hos eldre mus
- Humane data: nivåene øker ved trening; en asiatisk genvariant er knyttet til diabetesrisiko; kliniske studier er tidlige og få
Mitokondrie-avledede peptider
Mitokondrier er cellens kraftverk, og de har sitt eget lille, sirkulære DNA som nedarves fra mor. Mitokondrie-DNA (mtDNA) koder for 13 proteiner i energiproduksjonen, i tillegg til RNA-molekyler som brukes i mitokondrienes egen proteinsyntese. De siste årene har forskere oppdaget at det også finnes små åpne leserammer inne i disse genene, som gir kortere peptider. De kalles mitokondrie-avledede peptider (MDP).
Det første som ble beskrevet, var humanin, som ble funnet i 2001 i forskning på celler som overlevde ved Alzheimers sykdom. Senere kom MOTS-c og en gruppe kalt SHLP (small humanin-like peptides). De ser ut til å fungere som signalmolekyler mellom mitokondriene og resten av cellen, og noen av dem finnes også i blodet. Det har ført til begrepet «mitokine»: signaler fra mitokondriene som kan påvirke andre vev.
Hva er MOTS-c?
MOTS-c (mitochondrial open reading frame of the 12S rRNA-c) består av 16 aminosyrer. Lee et al. (Cell Metabolism 2015) beskrev peptidet og viste at det i mus særlig virket i skjelettmuskulatur. Peptidet hemmet folatsyklusen og den tilknyttede nysyntesen av puriner, noe som førte til opphopning av et mellomprodukt (AICAR) og aktivering av AMPK, cellens energisensor. Resultatet var økt glukoseopptak i muskel. Mus som fikk MOTS-c, var beskyttet mot både aldersrelatert og dietindusert insulinresistens og mot dietindusert fedme.
Signalering til cellekjernen
Kim et al. (Cell Metabolism 2018) viste at MOTS-c ved metabolsk stress, for eksempel glukosemangel, flyttet seg fra cytoplasma inn i cellekjernen. Der påvirket det uttrykket av en rekke gener, blant annet gener med såkalte antioksidant-responselementer, og samhandlet med transkripsjonsfaktorer som NRF2. Translokasjonen var avhengig av AMPK, og en mutert variant som ikke kom inn i kjernen, ga ikke samme beskyttelse mot stress i cellemodeller.
Funnet var oppsiktsvekkende fordi det tyder på at mitokondriene ikke bare mottar instrukser fra kjernen, men også kan sende signaler tilbake ved hjelp av et peptid som er kodet i deres eget DNA.
Trening og aldring
Reynolds et al. (Nature Communications 2021) fant at MOTS-c-nivåene økte kraftig i skjelettmuskel og mer moderat i blod etter en treningsøkt hos mennesker. I mus forbedret MOTS-c fysisk prestasjon hos unge, middelaldrende og gamle dyr, og behandling som startet sent i livet, forbedret fysisk kapasitet og ga en tendens til lengre levetid. Resultatene har gitt grunnlag for hypotesen om at MOTS-c er en slags treningsmimetikk, et signal som formidler noen av treningens effekter.
Det er viktig å skille mellom de to delene av studien: Økningen i nivåer ved trening er målt hos mennesker, mens effektene av å tilføre peptidet er vist i mus. At et stoff øker under trening, betyr heller ikke at det er årsaken til treningens effekter. Mange molekyler endres ved fysisk aktivitet, og å vise årsakssammenheng krever eksperimenter der man blokkerer eller fjerner signalet.
Genetikk: K14Q-varianten
Zempo et al. (Aging 2021) studerte en mitokondriell DNA-variant (m.1382A>C) som nesten bare finnes hos personer med østasiatisk opphav. Varianten gir et aminosyrebytte i MOTS-c (lysin til glutamin i posisjon 14, kalt K14Q). I japanske kohorter var varianten knyttet til høyere forekomst av type 2-diabetes hos menn, særlig hos menn som var lite fysisk aktive. I mus forbedret vanlig MOTS-c glukosetoleransen hos hannmus på fettrik diett, mens K14Q-varianten ikke gjorde det, og hunnmus ble ikke påvirket i samme grad.
Funnet er interessant fordi det kobler en naturlig variasjon i peptidet til en sykdomsrisiko hos mennesker, men kohortene er begrensede, og resultatene må bekreftes i flere populasjoner.
Studieoversikt
| Studie | Modell | Hovedfunn |
|---|---|---|
| Lee et al. 2015 | Mus og celler | MOTS-c virker i muskel via folatsyklus og AMPK; beskytter mot dietindusert fedme og insulinresistens |
| Kim et al. 2018 | Celler | MOTS-c flytter seg til kjernen ved metabolsk stress og regulerer genuttrykk |
| Reynolds et al. 2021 | Mennesker og mus | Nivåer øker ved trening hos mennesker; bedre fysisk kapasitet hos eldre mus |
| Zempo et al. 2021 | Japanske kohorter og mus | K14Q-variant knyttet til diabetesrisiko hos inaktive menn |
Hva er kjent og hva er ikke kjent?
| Område | Status |
|---|---|
| Musestudier på metabolisme | Konsistente, men fra et fåtall grupper |
| Nivåer og trening hos mennesker | Dokumentert i små studier |
| Kliniske behandlingsstudier | Tidlige fase 1-studier med en syntetisk analog (CB4211); resultatene er rapportert av selskapet, ikke i store fagfellevurderte studier |
| Langtidssikkerhet og effekt hos mennesker | Ukjent |
Analogen CB4211 ble utviklet av selskapet CohBar for fettleversykdom og fedme. Selskapet rapporterte at stoffet ble godt tolerert i en fase 1a/1b-studie, med reduksjon i leverenzymer og glukose, men placebogruppen hadde også klar reduksjon i leverfett. Se GLP-1 og fettlever for hvordan andre peptider er studert ved fettleversykdom.
MOTS-c sammenlignet med andre mitokondrie-avledede peptider
| Peptid | Kodes i | Oppdaget | Studert for |
|---|---|---|---|
| Humanin | 16S rRNA-regionen | 2001 | Beskyttelse av nerveceller, insulinfølsomhet, aldring |
| MOTS-c | 12S rRNA-regionen | 2015 | Metabolisme, insulinfølsomhet, fysisk kapasitet |
| SHLP 1–6 | 16S rRNA-regionen | 2016 | Cellesurvival og metabolisme; svært tidlig forskning |
Et særtrekk ved MOTS-c er at det ser ut til å bli oversatt i cytoplasma med den vanlige genetiske koden, mens mitokondrienes egne proteiner oversettes inne i mitokondriene med en litt annen kode. Hvordan og hvor peptidet faktisk lages i cellen, er fortsatt gjenstand for forskning. Fordi sekvensen ligger inne i et gen for ribosomalt RNA, er det også krevende å lage dyremodeller der bare MOTS-c fjernes, uten å forstyrre mitokondrienes egen proteinsyntese. Det begrenser mulighetene for klassiske knockout-studier.
Misforståelser og markedsføring
- «MOTS-c er dokumentert mot fedme hos mennesker.» Effekten på fedme og insulinresistens er vist i mus. Det finnes ingen publiserte, store kontrollerte studier hos mennesker.
- «Høyere nivåer i blodet betyr bedre helse.» Sammenhengene mellom nivåer, alder og sykdom er sprikende i små tverrsnittsstudier, og målemetodene er usikre.
- «Analogen CB4211 er det samme som MOTS-c.» CB4211 er en modifisert versjon, og resultater med analogen kan ikke direkte overføres til det naturlige peptidet.
Regulatorisk status
MOTS-c er ikke godkjent som legemiddel i Norge, EU eller USA. Peptidet har fått oppmerksomhet i treningsmiljøer, og fordi det påvirker AMPK og metabolisme, er det relevant for antidopingregelverket. Ikke-godkjente substanser er uansett forbudt i idrett etter WADAs kategori S0. Se peptider og doping.
Begrensninger og åpne spørsmål
- Måling av MOTS-c i blod er utfordrende, og ulike antistoffmetoder gir ulike nivåer.
- Mye av forskningen kommer fra et lite antall laboratorier, særlig gruppen rundt Changhan David Lee ved University of Southern California.
- Mekanismen ser ut til å være kompleks, med effekter både i cytoplasma og kjerne, og det er uklart hvilke som er viktigst hos mennesker.
- Peptidet brytes raskt ned, og farmakokinetikken hos mennesker er lite beskrevet.
Hva betyr dette for forskere?
MOTS-c er et ungt forskningsfelt, og mange grunnleggende spørsmål er åpne. For forskere som planlegger studier, er det særlig viktig å dokumentere hvilken form av peptidet som brukes (naturlig sekvens eller analog), hvordan det er analysert for renhet, og hvordan nivåer måles. Fordi mye av litteraturen kommer fra få laboratorier, har uavhengige replikasjoner av de sentrale musefunnene stor verdi. Det er også nyttig å skille mellom studier som måler kroppens egne nivåer, og studier som tilfører peptidet, siden de besvarer helt ulike spørsmål. For bakgrunn om hvordan trening, muskelmasse og metabolisme henger sammen, se muskelmasse og vektreduksjon.
Forhold til NAD+ og andre aldringsmekanismer
MOTS-c virker via AMPK, som også er en nøkkelspiller i NAD+-biologien. Hypotesen i feltet er at mitokondriell signalering, AMPK og NAD+ henger tett sammen. Les NAD+-guiden, peptider og aldring og epitalon og telomerer.
NAD+ 600 mg til forskning
Ferdig penn og standard frakt.
Ofte stilte spørsmål
Hva er MOTS-c?
Et peptid på 16 aminosyrer kodet av mitokondrie-DNA som fungerer som signalmolekyl og påvirker metabolisme.
Øker MOTS-c ved trening?
Ja, nivåene øker i muskel og blod etter trening hos mennesker.
Finnes det kliniske studier?
Noen tidlige fase 1-studier med en analog, men det finnes ingen store behandlingsstudier.
Hva er mitokondrie-avledede peptider?
Små peptider kodet av mitokondrienes eget DNA, som humanin, MOTS-c og SHLP-peptidene.
Hva er K14Q-varianten?
En variant i MOTS-c som nesten bare finnes hos personer med østasiatisk opphav, og som i japanske studier er knyttet til økt diabetesrisiko hos inaktive menn.
Hva er AMPK?
AMP-aktivert proteinkinase, et enzym som fungerer som cellens energisensor. Det aktiveres når energinivået er lavt, for eksempel under trening, og fremmer glukoseopptak og fettforbrenning.
Hvem oppdaget MOTS-c?
Peptidet ble beskrevet i 2015 av en forskergruppe ved University of Southern California, med Changhan Lee som førsteforfatter og Pinchas Cohen som seniorforfatter.
Er MOTS-c en «trening i en pille»?
Nei. Hypotesen om treningsmimetikk bygger på musestudier, og det er ikke vist at peptidet gir treningens effekter hos mennesker.
Kilder og videre lesning
- Lee C. et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metab 2015;21:443–454.
- Kim KH. et al. The Mitochondrial-Encoded Peptide MOTS-c Translocates to the Nucleus to Regulate Nuclear Gene Expression in Response to Metabolic Stress. Cell Metab 2018;28:516–524.
- Reynolds JC. et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nat Commun 2021;12:470.
- Zempo H. et al. A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c. Aging (Albany NY) 2021;13:1692–1717.
- CohBar Inc. Pressemelding om toppresultater fra fase 1a/1b-studien av CB4211 (2021).