DSIP og søvn: Et peptid som aldri helt fant sin plass

Delta sleep-inducing peptide (DSIP) er et av de mest gåtefulle peptidene i søvnforskning. Det ble oppdaget i 1977 og vakte stor interesse, men over førti år senere er verken selve molekylets biologiske rolle eller dets effekt på søvn avklart. Her gjennomgår vi historien og hva evidensen faktisk viser.

Bakgrunn: jakten på et «søvnstoff»

Ideen om at søvn styres av et stoff som hoper seg opp i kroppen, er over hundre år gammel. Tidlig på 1900-tallet viste franske og japanske forskere at væske fra søvnberøvede hunder kunne gjøre andre hunder søvnige. Gjennom 1900-tallet ble det lett etter slike «søvnfaktorer», og flere kandidater ble foreslått, blant annet muramylpeptider, prostaglandiner og adenosin. DSIP var en av de mest omtalte kandidatene på 1970- og 1980-tallet.

Oppdagelsen

Den sveitsiske fysiologen Marcel Monnier hadde i flere år studert om blod fra kaniner som sov etter elektrisk stimulering av thalamus, kunne overføre søvn til andre kaniner. I 1977 beskrev Schoenenberger og Monnier (PNAS) at de hadde isolert et peptid på ni aminosyrer som, når det ble infundert i hjernens ventrikler hos kaniner, økte delta-aktivitet og søvnspoler i EEG. Peptidet fikk navnet delta sleep-inducing peptide. Forfatterne syntetiserte også sekvensen og flere beslektede fragmenter, og testet dem dobbeltblindet. Funnet førte til forhåpninger om at et enkelt hormon kunne kontrollere dyp søvn.

Hva viste de tidlige studiene?

Noen dyrestudier og små humane studier rapporterte økt slow-wave-søvn, kortere innsovningstid og bedre søvnkvalitet hos personer med insomni. Schneider-Helmert og Schoenenberger (Neuropsychobiology 1983) oppsummerte fem små dobbeltblindede studier med DSIP gitt intravenøst, og rapporterte både søvneffekter og bedre årvåkenhet og stressmestring i våken tilstand. Samtidig har andre studier ikke kunnet bekrefte effekten, og resultatene har variert med dose, tidspunkt og administrasjonsvei.

Graf og Kastin oppsummerte i en oversiktsartikkel i Peptides (1986) at DSIP trolig har flere fysiologiske roller, blant annet knyttet til stress, smerte og hormonregulering, og at søvneffektene ikke var entydige.

Kontrollerte studier på insomni

Mønsteret er typisk for et forskningsfelt der de første, små studiene var positive, mens senere og bedre kontrollerte studier fant mindre eller ingen effekt.

Metodiske utfordringer i søvnstudier

Søvn er spesielt vanskelig å studere med små grupper. Den første natten i et søvnlaboratorium gir nesten alltid dårligere søvn enn vanlig (den såkalte første-natt-effekten), slik at en behandling som gis den andre natten, kan se ut til å virke selv om bedringen bare skyldes tilvenning. Søvn varierer også mye fra natt til natt hos samme person, og personer med insomni har ofte en betydelig placeborespons. Gode studier bruker derfor en tilvenningsnatt, en egen baseline-natt, blinding og en placebogruppe som følges på samme måte.

Studien til Bes et al. fra 1992 hadde nettopp et slikt design, og fant at effektene var små og delvis kunne forklares av tilfeldige endringer i placebogruppen. Mange av de tidlige, positive DSIP-studiene hadde svakere design, med få deltakere, uten parallell placebogruppe eller uten tilvenningsnatt. Det er en viktig grunn til at resultatene spriker.

Biologiske uklarheter

• Det er ikke funnet et gen som koder for DSIP, så det er uklart om peptidet er et naturlig spaltningsprodukt av et større protein, eller om det som ble målt, var noe annet.
• Et protein som i dag kalles GILZ (TSC22D3), har fått aliaset «DSIP-immunoreaktivt peptid» fordi det reagerte med antistoffer mot DSIP. Det er imidlertid et helt annet og mye større protein, og eksemplet viser hvor usikre de tidlige antistoffmålingene kunne være.
• Peptidet brytes raskt ned i blodet, og passasje over blod-hjerne-barrieren er omdiskutert.
• Måling av naturlig DSIP i blod er teknisk vanskelig og har gitt motstridende resultater.

Struktur og stabilitet

DSIP er et lite og fleksibelt peptid med flere glysinrester, og det har ingen stabil tredimensjonal struktur i løsning. Som de fleste korte peptider brytes det raskt ned av peptidaser i blod og vev, og en stor del av en tilført dose kan derfor være borte før den når hjernen. Den første aminosyren, tryptofan, kan dessuten frigjøres ved nedbrytning, og tryptofan er i seg selv forløper for serotonin og melatonin. Noen forskere har derfor spekulert i om enkelte av de rapporterte effektene kan skyldes nedbrytningsprodukter snarere enn selve peptidet. Dette er ikke avklart, men det illustrerer hvor vanskelig det er å tolke effekter av ustabile peptider. Se halveringstid og biotilgjengelighet.

Andre roller som er foreslått

Fordi søvneffektene var vanskelige å reprodusere, ble DSIP etter hvert undersøkt for en rekke andre mulige roller: modulering av stressrespons og kortisol, påvirkning av frigjøring av hormoner som LH og veksthormon, smertemodulering og effekter ved abstinens. Mye av dette er dyrestudier og små, eldre humane studier, og ingen av disse rollene er etablert. Den lange listen med foreslåtte effekter er i seg selv et varsel: Når et stoff ser ut til å påvirke nesten alt, er det ofte et tegn på at datagrunnlaget er usikkert.

Sammenligning med andre søvnrelaterte hormoner

Se søvn og veksthormon for sammenhengen mellom dyp søvn og GH, og veksthormon og aldring for hvordan dyp søvn og GH-sekresjon endres med alderen.

Vanlige misforståelser

• «DSIP er kroppens eget sovehormon.» Det er ikke vist at DSIP er et naturlig hormon, og det mangler et kjent gen.
• «Studiene viser at DSIP gir dypere søvn.» Noen tidlige studier rapporterte det, men bedre kontrollerte studier fant små effekter av begrenset klinisk betydning.
• «DSIP øker veksthormon.» Påstanden bygger på små og eldre studier og er ikke etablert. Sammenhengen mellom dyp søvn og veksthormon er reell, men det betyr ikke at DSIP påvirker den.

Regulatorisk status

DSIP er ikke godkjent som legemiddel i Norge, EU eller USA, og det finnes ingen pågående store kliniske utviklingsprogrammer som vi kjenner til. I idrett faller ikke-godkjente substanser generelt inn under WADAs kategori S0. Se peptider og doping.

Hva betyr dette for forskere?

For forskere er DSIP et godt eksempel på hvorfor man bør se på hele forskningshistorien og ikke bare de mest siterte tidlige funnene. En nøktern lesning av litteraturen bør skille mellom de opprinnelige dyreforsøkene med infusjon i hjernens ventrikler, de små humane studiene fra 1980-tallet og de senere, bedre kontrollerte studiene. Det er også viktig å være klar over at mange nettsider fortsatt gjengir påstander fra 1980-tallet uten å nevne de negative resultatene. Det samme gjelder når nyere artikler siterer DSIP-studier: Sjekk om de viser til originalstudiene eller bare til oversiktsartikler. Ved sammenligning med andre peptider i søvnforskning, som GHRH-analoger, er det nyttig å lese sermorelin og tesamorelin.

Hva sier forskningen i dag?

DSIP er i dag mest et historisk eksempel på hvor vanskelig det er å bekrefte «hormoner» for kompleks fysiologi som søvn. Det finnes ingen godkjente legemidler basert på DSIP, og studiene er få, gamle og små. Moderne søvnforskning har i stedet fått gjennomslag med mekanismer som orexin-systemet, der godkjente legemidler bygger på en tydelig identifisert reseptor og store kontrollerte studier. Resultatene for DSIP bør derfor leses med forsiktighet. For en generell tilnærming, se hvordan lese en peptidstudie.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Schoenenberger GA, Monnier M. Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proc Natl Acad Sci USA 1977;74:1282–1286.
2. Schneider-Helmert D, Schoenenberger GA. Effects of DSIP in man. Multifunctional psychophysiological properties besides induction of natural sleep. Neuropsychobiology 1983;9:197–206.
3. Graf MV, Kastin AJ. Delta-sleep-inducing peptide (DSIP): an update. Peptides 1986;7:1165–1187.
4. Bes F. et al. Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A double-blind study. Neuropsychobiology 1992;26:193–197.
5. Van Cauter E. et al. Age-related changes in slow wave sleep and REM sleep and relationship with growth hormone and cortisol levels in healthy men. JAMA 2000;284:861–868.

Relaterte guider