Hva skjer når GLP-1-behandling avsluttes?

Et av de tydeligste funnene i GLP-1-forskningen er også et av de minst omtalte: vektreduksjonen holder seg bare så lenge behandlingen pågår. Flere studier har fulgt deltakere etter avslutning, og bildet er konsistent. Her går vi gjennom tallene og hva forskerne mener forklarer dem.

Hvorfor er dette spørsmålet viktig?

Hvis et peptid skal brukes mot overvekt, er spørsmålet hvor lenge. Er det en kur, eller er det en vedvarende behandling? Svaret avgjør både kostnad, risiko og hvilke endepunkter som er relevante å måle. Studier med avbruddsdesign gir et direkte svar.

Spørsmålet er heller ikke unikt for GLP-1. Vektoppgang etter avsluttet behandling er godt beskrevet etter diettprogrammer, og det samme mønsteret ses for blodtrykks- og kolesterolsenkende legemidler: effekten varer mens behandlingen pågår. Det nye med GLP-1-studiene er at de er randomiserte og store nok til å tallfeste hvor raskt og hvor mye vekten kommer tilbake.

To typer studiedesign

Det er nyttig å skille mellom to måter å studere avslutning på, fordi de svarer på litt ulike spørsmål:

• Randomisert avbrudd (randomized withdrawal): alle får aktiv behandling først, og deretter trekkes det lodd om hvem som fortsetter og hvem som bytter til placebo. Dette er designet i STEP 4 og SURMOUNT-4. Det gir et rettferdig sammenligningsgrunnlag, men inkluderer bare dem som tålte og responderte på behandlingen i innledningsfasen.
• Oppfølging etter planlagt studieslutt: alle stopper samtidig, og man måler hva som skjer etterpå. Dette er designet i STEP 1-forlengelsen. Det viser forløpet i en bredere gruppe, men analysene er ofte utforskende og gjelder en delgruppe av de opprinnelige deltakerne.

Begge designene peker i samme retning, og det styrker konklusjonen. Les mer om studiedesign i hvordan lese en peptidstudie.

STEP 4: semaglutid-avbrudd

I STEP 4 (Rubino et al., JAMA 2021) fikk alle deltakere semaglutid i 20 uker (opptrapping og vedlikehold) og gikk i denne perioden ned i overkant av 10 %. Deretter ble rundt 800 deltakere randomisert til å fortsette eller bytte til placebo i 48 uker. Fortsettergruppen mistet omtrent 7,9 % til, mens placebogruppen gikk opp omtrent 6,9 %. Forskjellen etter randomisering var i overkant av 14 prosentpoeng.

Et viktig poeng er at placebogruppen ikke hadde nådd et stabilt nivå ved studiens slutt – vekten var fortsatt på vei opp. Det betyr at 48 uker trolig undervurderer den samlede vektoppgangen på lengre sikt.

STEP 1-oppfølgingen

Wilding et al. (Diabetes, Obesity and Metabolism 2022) fulgte et representativt utvalg på 327 deltakere fra STEP 1 i ett år etter at behandlingen ble avsluttet. I behandlingsperioden hadde semaglutidgruppen i dette utvalget gått ned omtrent 17,3 %. Ett år etter avslutning hadde de gjenvunnet omtrent 11,6 prosentpoeng, slik at netto vektreduksjon fra studiestart var omtrent 5,6 %. Det tilsvarer omtrent to tredjedeler av vekttapet.

Også de kardiometabolske forbedringene – for eksempel blodtrykk, blodsukker og lipider – gikk i hovedsak tilbake mot utgangspunktet. Forfatterne understreker at alle analysene i forlengelsen var utforskende, og at deltakerne ikke fikk noen strukturert livsstilsoppfølging etter avslutning.

SURMOUNT-4: tirzepatid-avbrudd

I SURMOUNT-4 (Aronne et al., JAMA 2024) fikk alle tirzepatid i 36 uker og gikk i snitt ned omtrent 20,9 %. Etter randomisering av 670 deltakere gikk placebogruppen opp omtrent 14 % i vekt i løpet av 52 uker, mens de som fortsatte med tirzepatid mistet ytterligere omtrent 5,5 %. Fra studiestart til uke 88 var den samlede vektreduksjonen omtrent 25,3 % med fortsatt tirzepatid mot 9,9 % i gruppen som byttet til placebo.

Et annet nyttig mål er hvor mange som beholdt minst 80 % av vekttapet fra innledningsfasen: omtrent 89 % i tirzepatidgruppen mot rundt 17 % i placebogruppen. Resultatet er parallelt med semaglutid.

Treårsdata fra SURMOUNT-1

Forlengelsen av SURMOUNT-1 hos deltakere med prediabetes (Jastreboff et al., NEJM 2025) hadde en periode på 17 uker uten behandling etter 176 ukers tirzepatid. Selv i denne korte perioden økte vekten igjen, blodsukkeret steg, og flere utviklet type 2-diabetes enn under behandlingen. Det er ytterligere en indikasjon på at også de metabolske gevinstene avhenger av fortsatt signalering. Se SURMOUNT-guiden for detaljene.

Oppsummering av studiene

Tall avrundet. Studiene har ulike design og varighet.

Hva forklarer vektoppgangen?

Forskere peker på flere mekanismer. Kroppen forsvarer sin tidligere vekt gjennom hormonelle endringer: leptin faller, ghrelin øker, og energiforbruket reduseres noe etter vekttap (adaptiv termogenese). Når GLP-1-signaleringen forsvinner, kommer appetitten tilbake. Dette kalles ofte «set-point»-hypotesen. Les mer om sultsignalene i peptidhormoner i kroppen.

Disse tilpasningene er ikke spesielle for legemidler. En klassisk studie (Sumithran et al., NEJM 2011) viste at endringer i appetittregulerende hormoner etter et diettbasert vekttap fortsatt var til stede ett år senere. Oppfølgingsstudier av deltakere i TV-programmet «The Biggest Loser» (Fothergill et al., Obesity 2016) viste at hvileforbrenningen var lavere enn forventet seks år etter vekttapet. GLP-1-peptidene ser ut til å motvirke appetittsiden av dette mens de virker, men ikke å «nullstille» systemet permanent.

Kan noe dempe vektoppgangen?

Det er lite forskning som er designet for å svare på dette, men noen funn er interessante. I en dansk studie (Lundgren et al., NEJM 2021) fikk deltakere først et diettbasert vekttap og ble deretter randomisert til trening, liraglutid, begge deler eller placebo. Kombinasjonen av trening og liraglutid ga best vedlikehold av vekttapet, og trening bidro også til bedre kroppssammensetning. Oppfølgingsdata har antydet at gruppen som trente, beholdt mer av vekttapet etter at behandlingen stoppet, men disse analysene er mindre og mer usikre.

Andre spørsmål som studeres, er gradvis nedtrapping i stedet for brå avslutning, lavere vedlikeholdsdoser og kombinasjoner med andre tiltak. Foreløpig finnes det ingen randomiserte studier som viser en metode som forhindrer vektoppgang etter avsluttet behandling.

Vanlige misforståelser

• «Man går opp mer enn man gikk ned.» I gjennomsnitt i studiene har ikke det vært tilfelle – deltakerne var fortsatt noe lettere enn ved start etter ett år, men mesteparten av vekttapet var borte.
• «Vektoppgang betyr at peptidet ikke virket.» Det betyr at effekten er knyttet til pågående behandling, slik det også er for mange andre legemidler mot kroniske tilstander.
• «Alle går opp like mye.» Spredningen er stor. Noen beholdt det meste av vekttapet, andre gjenvant alt.

Hva betyr det for forskning og tolkning?

• Studiene støtter at fedme er en kronisk tilstand der effekt avhenger av vedvarende signalering.
• Kortere studier kan undervurdere kostnaden ved gjentatte sykluser.
• Endepunktene bør måles både under og etter behandling for å gi et fullstendig bilde.
• Gjentatte runder med vekttap og vektoppgang kan påvirke kroppssammensetningen, se muskelmasse og vektreduksjon.

Et åpent forskningsspørsmål er hva som skjer med kroppssammensetningen når vekten kommer tilbake. Ved vekttap går både fett og mager masse ned, men det er usikkert om vekten som gjenvinnes har samme sammensetning. Noen studier av diettbasert vekttap har antydet at gjenvunnet vekt kan inneholde en større andel fett, særlig hos eldre, men data fra GLP-1-studiene er foreløpig for begrenset til å trekke konklusjoner. Det er også lite kunnskap om hvordan gjentatt start og stopp av behandling påvirker effekten og bivirkningsprofilen over tid.

Se også STEP-guiden og SURMOUNT-guiden.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Rubino D. et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance (STEP 4). JAMA 2021;325:1414–1425.
2. Wilding JPH. et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab 2022;24:1553–1564.
3. Aronne LJ. et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity (SURMOUNT-4). JAMA 2024;331:38–48.
4. Jastreboff AM. et al. Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. N Engl J Med 2025;392:958–971.
5. Sumithran P. et al. Long-term persistence of hormonal adaptations to weight loss. N Engl J Med 2011;365:1597–1604.
6. Fothergill E. et al. Persistent metabolic adaptation 6 years after «The Biggest Loser» competition. Obesity 2016;24:1612–1619.
7. Lundgren JR. et al. Healthy Weight Loss Maintenance with Exercise, Liraglutide, or Both Combined. N Engl J Med 2021;384:1719–1730.

Relaterte guider