Semaglutid: Hva viste STEP-studiene om vekt og helse?

Semaglutid er det best dokumenterte GLP-1-peptidet til vektreguleringsforskning. STEP-programmet har gjennomført flere store, randomiserte studier som til sammen gir et uvanlig tydelig bilde av hva peptidet gjør – og hva det ikke gjør. Denne guiden går gjennom de viktigste studiene i kronologisk rekkefølge, forklarer tallene og peker på begrensningene.

Bakgrunn: GLP-1 og semaglutid

GLP-1 (glukagonlignende peptid-1) er et hormon som skilles ut fra tarmen etter måltid. Det øker insulinfrigjøring glukoseavhengig, hemmer glukagon, bremser magetømming og gir metthet gjennom signaler til hjernen. Naturlig GLP-1 brytes ned i løpet av få minutter av enzymet DPP-4. Semaglutid er derfor modifisert på tre måter slik at det motstår nedbrytning og binder til albumin, og får en halveringstid på omtrent en uke. Les om det generelle prinsippet i GLP-1-peptider forklart.

Molekylet: tre endringer som gjør stor forskjell

Semaglutid ble utviklet av Novo Nordisk som en videreutvikling av liraglutid (Lau et al., Journal of Medicinal Chemistry 2015). Sekvensen ligger svært nær menneskelig GLP-1, men med tre viktige endringer:

• Aminosyre 8: alanin er byttet ut med den unaturlige aminosyren Aib. Det er nettopp her DPP-4 kutter naturlig GLP-1, så endringen beskytter mot enzymatisk nedbrytning.
• Fettsyre på lysin 26: en lang fettsyrekjede (C18-disyre) er koblet til via en fleksibel linker. Den binder til albumin, som fungerer som et reservoar i blodet og bremser utskillelse gjennom nyrene.
• Aminosyre 34: lysin er byttet med arginin, slik at fettsyren bare kan festes på ett bestemt sted.

Resultatet er en halveringstid på rundt en uke, mot minutter for naturlig GLP-1 og omtrent 13 timer for liraglutid. Det er denne forskjellen som gjør ukentlig administrasjon mulig i studiene. Mer om farmakokinetikk i halveringstid og biotilgjengelighet.

STEP 1: hovedstudien

STEP 1 (Wilding et al., NEJM 2021) inkluderte 1 961 voksne med fedme eller overvekt og minst én vektrelatert tilstand, men uten diabetes. Deltakerne fikk semaglutid 2,4 mg eller placebo i 68 uker, begge sammen med livsstilsrådgivning.

Studien viste også forbedringer i midjemål, blodtrykk, blodsukker og fysisk funksjon. Tallet 14,9 % kommer fra analysen der alle randomiserte deltakere telles med uansett om de fortsatte behandlingen (treatment policy). Ser man bare på deltakere som fulgte behandlingen som planlagt, var vektreduksjonen omtrent 16,9 %. Begge tallene er korrekte, men de svarer på ulike spørsmål, se hvordan lese en peptidstudie.

En delstudie med DXA-målinger hos 140 deltakere viste at fettmassen falt mer enn den magre massen, slik at andelen mager masse i forhold til total kroppsvekt økte med omtrent 3 prosentpoeng. Les mer i muskelmasse og vektreduksjon.

STEP 2 og 3: diabetes og intensiv livsstil

• STEP 2 (Davies et al., Lancet 2021): hos personer med type 2-diabetes var vektreduksjonen mindre, omtrent 9,6 % mot 3,4 % for placebo, men HbA1c falt tydelig.
• STEP 3 (Wadden et al., JAMA 2021): når semaglutid ble kombinert med intensiv atferdsterapi og lavkaloridiett i starten, ble vektreduksjonen omtrent 16 % mot 5,7 % for placebo.

Sammenligningen viser at peptidet ikke virker i et vakuum – livsstilsstøtte påvirker resultatet. Samtidig er det verdt å merke seg at forskjellen mellom semaglutid og placebo var omtrent like stor i STEP 1 og STEP 3 (rundt 10–12 prosentpoeng). Intensiv livsstilsoppfølging løftet altså begge gruppene, men endret ikke den relative effekten av peptidet vesentlig.

STEP 4 og 5: varighet og avbrudd

STEP 4 (Rubino et al., JAMA 2021) startet med 20 ukers semaglutid for alle, og byttet deretter halvparten til placebo. I innledningsfasen gikk deltakerne ned i overkant av 10 %. Etter randomiseringen mistet gruppen som fortsatte, ytterligere omtrent 8 %, mens placebogruppen gikk opp omtrent 7 %. STEP 5 (Garvey et al., Nature Medicine 2022) varte i to år og viste at vektreduksjonen holdt seg: −15,2 % mot −2,6 % for placebo etter 104 uker. Sammen viser de to studiene at effekten er vedvarende under behandling, men ikke etter. Se vektoppgang etter avslutning.

STEP 8: semaglutid mot liraglutid

STEP 8 (Rubino et al., JAMA 2022) sammenlignet semaglutid ukentlig med liraglutid daglig. Etter 68 uker var vektreduksjonen omtrent 15,8 % mot 6,4 %. Studien viste at forbedringer i molekylets design (lengre halveringstid og høyere effekt) ga klart bedre resultater i samme målgruppe. Den var åpen med hensyn til hvilket aktivt peptid deltakerne fikk, og det bør tas med i tolkningen.

STEP-programmet samlet

Tall avrundet. Ulike populasjoner og design gjør at studiene ikke kan rangeres direkte mot hverandre.

Hvem responderer best?

Gjennomsnittstall skjuler stor individuell variasjon. I STEP 1 mistet noen deltakere over 20 % av vekten, mens et mindretall mistet lite. Faktorer som er knyttet til respons i analysene inkluderer kjønn (kvinner gikk i snitt ned mer), utgangsvekt og tidlig respons de første 12–20 ukene. Det er også ulik respons ved diabetes, som beskrevet over.

At tidlig respons forutsier senere respons, er nyttig for forskning: det gjør det mulig å definere «respondere» og «ikke-respondere» og lete etter biologiske forklaringer, for eksempel genetiske varianter i GLP-1-reseptoren eller forskjeller i appetittregulering. Forskningen her er fortsatt i en tidlig fase, og det finnes ingen validerte markører som kan forutsi effekten hos enkeltpersoner.

Mer enn vekt: andre endepunkter

STEP-programmet har gradvis utvidet seg fra vekt alene til andre helseutfall. SELECT-studien viste færre alvorlige hjerte- og karhendelser hos personer med kjent hjertesykdom (se GLP-1 og hjertet), STEP-HFpEF undersøkte symptomer ved hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon, og ESSENCE-studien undersøkte fettleversykdom (se GLP-1 og fettlever). Det er også gjennomført en studie hos ungdom (STEP TEENS), der BMI falt tydelig mer med semaglutid enn med placebo. Disse studiene har hver sine populasjoner og endepunkter og bør leses hver for seg.

Bivirkninger i STEP-programmet

Bivirkningsprofilen var svært lik på tvers av STEP-studiene. Mage-tarm-plager som kvalme, diaré, oppkast og forstoppelse dominerte, var oftest milde til moderate og var hyppigst i opptrappingsfasen de første ukene. I STEP 1 rapporterte omtrent 44 % kvalme mot 17 % med placebo, og omtrent 7 % avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger mot 3 % med placebo. Galleblæresykdom, hovedsakelig gallestein, var noe hyppigere med semaglutid, noe som trolig henger sammen med raskt vekttap. Alvorlige bivirkninger var sjeldne, men studiene er ikke store nok til å fange opp svært sjeldne hendelser. En samlet gjennomgang finnes i GLP-1 og bivirkninger.

Begrensninger

• Alle studiene gjelder legemiddelformuleringen med kontrollert dosering og oppfølging – ikke ukontrollert bruk.
• Studiene varer i 1–2 år; langtidsdata utover dette er begrenset.
• Deltakerne var i stor grad kvinner og i mange studier overveiende hvite, noe som begrenser hvor godt funnene kan overføres til andre grupper.
• Sponsor (Novo Nordisk) har designet og finansiert studiene, noe som er vanlig for legemiddelstudier, men som tilsier at uavhengige replikasjoner er verdifulle.
• Gjennomsnittlig vekttap innebærer også tap av muskelmasse, se muskelmasse og vektreduksjon.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Wilding JPH. et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). N Engl J Med 2021;384:989–1002.
2. Davies M. et al. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2). Lancet 2021;397:971–984.
3. Wadden TA. et al. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy (STEP 3). JAMA 2021;325:1403–1413.
4. Rubino D. et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance (STEP 4). JAMA 2021;325:1414–1425.
5. Garvey WT. et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med 2022;28:2083–2091.
6. Rubino DM. et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight (STEP 8). JAMA 2022;327:138–150.
7. Lau J. et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem 2015;58:7370–7380.

Relaterte guider