GLP-1-peptider forklart: Fra tarmhormon til forskningsverktøy

GLP-1 er et av de mest studerte hormonene i moderne medisin. I løpet av noen tiår har det gått fra å være en grunnforskningsobservasjon til å danne grunnlag for noen av de mest solgte legemidlene i verden. Denne guiden forklarer hva GLP-1 er, hvordan det virker i kroppen, og hvordan de ulike generasjonene av peptider som bygger på det skiller seg fra hverandre.

Hva er GLP-1?

GLP-1 dannes av proglukagon-genet og skilles ut fra enteroendokrine L-celler i tynntarm og tykktarm når næring passerer. Hormonet er en del av «inkretin-effekten»: observasjonen av at glukose gitt gjennom munnen utløser større insulinrespons enn samme mengde gitt intravenøst. Sammen med GIP står GLP-1 for størstedelen av denne effekten.

Det samme genet, proglukagon, gir også opphav til glukagon i bukspyttkjertelen. Hvilket hormon som dannes, avhenger av hvilke enzymer som klipper forløperen i de ulike vevene. Det forklarer hvorfor GLP-1 og glukagon har likhetstrekk i struktur, men nesten motsatte effekter på blodsukkeret. GLP-1 dannes også i en liten gruppe nerveceller i hjernestammen, som er involvert i appetittregulering. Les mer om peptidhormoner generelt i peptidhormoner i kroppen.

Kort historikk

Historien om GLP-1 strekker seg over flere tiår og mange forskningsgrupper:

• 1980-tallet: forskere som Joel Habener, Svetlana Mojsov, Jens Juul Holst og Daniel Drucker identifiserte GLP-1 som et produkt av proglukagon-genet og viste at den aktive formen stimulerer insulinfrigjøring.
• Tidlig på 1990-tallet: exendin-4 ble funnet i giften til gilaødla. Peptidet ligner GLP-1, men brytes ikke ned av DPP-4, og ble senere til legemiddelet exenatid.
• 2000- og 2010-tallet: exenatid og liraglutid ble godkjent for type 2-diabetes, og liraglutid senere også for vektregulering. Semaglutid fulgte, først for diabetes og deretter for fedme.
• 2020-tallet: dobbel-agonisten tirzepatid ble godkjent, og trippel-agonister og amylin-kombinasjoner er i sen klinisk utvikling.

Arbeidet med å forstå og utvikle GLP-1 ble i 2024 belønnet med Lasker-prisen. For en bredere historisk ramme, se historien om peptidlegemidler.

Hva gjør GLP-1 i kroppen?

• Bukspyttkjertel: øker insulinfrigjøring når blodsukkeret er høyt og hemmer glukagonfrigjøring. Effekten er glukoseavhengig, noe som gir lav risiko for lavt blodsukker.
• Mage: bremser magetømming, som gir lengre metthetsfølelse og jevnere opptak av glukose.
• Hjerne: GLP-1-reseptorer i hypothalamus og hjernestammen reduserer appetitt og matlyst.
• Hjerte og kar: reseptorer finnes også her, og det er en pågående forskning på effektene, se GLP-1 og hjertet.
• Nyrer og lever: studier har undersøkt effekter på nyrefunksjon og leverfett, se GLP-1 og fettlever.

Reseptoren og signalveien

GLP-1-reseptoren tilhører klasse B av G-protein-koblede reseptorer, den samme familien som reseptorene for glukagon, GIP og kalsitonin. Når et peptid binder seg, aktiveres et stimulerende G-protein som øker nivået av signalmolekylet cAMP inne i cellen. I betacellene forsterker dette den insulinfrigjøringen som allerede er satt i gang av høyt blodsukker – derfor kalles effekten glukoseavhengig.

Reseptoren kan også rekruttere beta-arrestin, som bidrar til at reseptoren trekkes inn i cellen og signalet dempes. Nyere peptider er designet med ulik balanse mellom disse signalveiene, og «skjevfordelt» (biased) signalering er et aktivt forskningsfelt. Det er også verdt å merke seg at mange av effektene på appetitt trolig formidles via nervebaner og hjerneområder uten tett blod-hjerne-barriere, siden store, albuminbundne peptider i liten grad når dypt inn i hjernen.

Inkretin-effekten ved type 2-diabetes

Hos personer med type 2-diabetes er inkretin-effekten kraftig svekket. Klassiske studier fra 1980- og 1990-tallet viste at insulinresponsen på glukose gitt gjennom munnen ble nesten like liten som ved intravenøs glukose. Det var et overraskende funn, og det viste seg at årsaken særlig lå i at betacellene responderte dårlig på GIP, mens responsen på GLP-1 i stor grad var bevart når hormonet ble gitt i høyere konsentrasjoner.

Denne observasjonen ble selve grunnlaget for GLP-1-baserte legemidler: hvis man tilfører GLP-1-signal i mengder langt over det kroppen selv produserer, kan man delvis gjenopprette inkretin-effekten. Vektreduksjonen ble først oppfattet som en gunstig bieffekt i diabetesstudiene, og ble senere hovedmålet i egne studieprogrammer som STEP og SURMOUNT. Det forklarer også hvorfor GIP lenge ble nedprioritert – helt til tirzepatid viste at kombinasjonen likevel ga tilleggseffekt.

Problemet: halveringstid på minutter

Naturlig GLP-1 brytes ned av enzymet DPP-4 i løpet av få minutter, og fjernes raskt av nyrene. Det gjør hormonet lite egnet som legemiddel i seg selv, og forskningen har derfor gått ut på å lage analoger som motstår nedbrytning.

To hovedstrategier har vært brukt. Den ene er å endre aminosyren der DPP-4 kutter, slik at enzymet ikke lenger gjenkjenner peptidet. Den andre er å forlenge tiden peptidet sirkulerer, enten ved å feste en fettsyre som binder til albumin (liraglutid, semaglutid, tirzepatid), ved å koble peptidet til et større protein, eller ved å bruke formuleringer med langsom frigjøring. En helt annen tilnærming er DPP-4-hemmere (gliptiner), som hemmer enzymet slik at kroppens egen GLP-1 varer lenger, men effekten på vekt er liten.

Generasjoner av GLP-1-peptider

Hver generasjon har gitt større gjennomsnittlig vektreduksjon i studiene, men populasjonene og designene er forskjellige. For tallene, se STEP-studiene og SURMOUNT-studiene.

Hvorfor flere reseptorer?

Ideen bak multi-agonistene er at ulike hormonsystemer utfyller hverandre. GIP kan bidra til insulinrespons og kan dempe kvalme, glukagon øker energiforbruket og påvirker leveren. Resultatene fra studiene tyder på at kombinasjonen gir sterkere effekt, men også at komplekse legemidler gir mer å lære om sikkerhet. Les mer: tirzepatid og retatrutid.

Glukagon er et særlig interessant tillegg, fordi det isolert sett hever blodsukkeret. I en trippel-agonist er tanken at GLP-1- og GIP-effekten balanserer dette, mens glukagonets effekt på leverens fettforbrenning og energiforbruket beholdes. Hvor stor del av effekten hver reseptor står for hos mennesker, er vanskelig å skille fra hverandre og er fortsatt gjenstand for forskning. En egen gjennomgang av forskjellene finner du i semaglutid vs retatrutid.

Oral eller injeksjon?

Peptider brytes normalt ned i magen og tas dårlig opp i tarmen. Oral semaglutid (Rybelsus) bruker absorpsjonsforsterkeren SNAC for å kunne tas som tablett, men biotilgjengeligheten er lav, og det kreves bestemte inntaksrutiner. Les mer i halveringstid og biotilgjengelighet.

Et annet spor er små, ikke-peptidbaserte molekyler som aktiverer GLP-1-reseptoren, for eksempel orforglipron. De er ikke peptider i det hele tatt, men kjemisk syntetiserte stoffer som kan tas opp i tarmen. Fase 3-studier har vist vektreduksjon, men gjennomgående noe mindre enn med de sterkeste injiserbare peptidene. For forskning på peptider er de mest relevante som sammenligningsgrunnlag.

Vanlige misforståelser

• «GLP-1 er et slankehormon.» GLP-1 er først og fremst et metabolsk hormon med effekter på insulin, glukagon, mage og hjerne. Vektreduksjonen er en følge av flere av disse effektene samlet.
• «Alle GLP-1-peptider er like.» Halveringstid, reseptorprofil og styrke varierer mye, og det gir store forskjeller i effekt og bivirkninger.
• «Effekten skyldes bare at man spiser mindre.» Redusert energiinntak er hovedmekanismen for vekttap, men effektene på blodsukker, blodtrykk og betennelsesmarkører går delvis utover dette.
• «Naturlig GLP-1 kan økes like mye med kosthold.» Kostholdet påvirker GLP-1-sekresjonen, men nivåene som oppnås med analogene er langt høyere og mer vedvarende.

Hva vet vi – og hva vet vi ikke?

Effekten på vekt og blodsukker er svært godt dokumentert for de godkjente peptidene. Mindre kjent er effekter på lang sikt (flere tiår), effekt hos barn og unge, og effekter på muskelmasse og beinhelse. Peptidene er heller ikke ment som erstatning for livsstilsendringer i studiene. Vi vet også at effekten i stor grad forsvinner når behandlingen stopper, se vektoppgang etter stopp, og at mage-tarm-bivirkninger er vanlige, se GLP-1 og bivirkninger. For en samlet oversikt over resultatene, se STEP-studiene.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab 2018;27:740–756.
2. Müller TD. et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab 2019;30:72–130.
3. Nauck MA. et al. Incretin-based therapies: viewpoints on the way to consensus. Diabetes Care 2009;32:S223–S231.
4. Lau J. et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem 2015;58:7370–7380.
5. Willard FS. et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight 2020;5(17):e140532.

Relaterte guider