Peptidlegemidlenes historie: Fra insulin i 1921 til GLP-1 i dag

Peptider har vært en del av medisinen i over hundre år, lenge før de ble populære i nettbutikker og sosiale medier. Historien er en serie gjennombrudd: fra å isolere insulin til å kunne bygge peptider atom for atom, og til dagens ukentlige GLP-1-peptider. Her følger hovedlinjene – med årstall, nøkkelpersoner og hva hvert gjennombrudd faktisk løste.

1921–1923: insulin

Frederick Banting og Charles Best startet forsøkene sine ved Universitetet i Toronto sommeren 1921, i laboratoriet til John Macleod. Biokjemikeren James Collip fikk kort tid etter i oppgave å rense ekstraktet slik at det kunne brukes på mennesker. I januar 1922 fikk 14 år gamle Leonard Thompson, som hadde type 1-diabetes, de første injeksjonene. Den første, urene prøven ga lite effekt og en lokal reaksjon, men Collips rensede ekstrakt senket blodsukkeret tydelig noen uker senere.

Banting og Macleod fikk Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 1923. Banting delte sin prispenger med Best, og Macleod delte sine med Collip – en tidlig påminnelse om at store gjennombrudd sjelden er én persons verk. Allerede i 1923 startet legemiddelfirmaet Eli Lilly storskala produksjon. Samme år brakte den danske nobelprisvinneren August Krogh insulin til Danmark, noe som la grunnlaget for den nordiske insulinindustrien som senere ble til Novo Nordisk.

I flere tiår ble insulin utvunnet fra bukspyttkjertler fra storfe og gris. Det fungerte, men forskjeller i aminosyresekvens mellom dyr og mennesker, varierende renhet og begrenset tilgang på råvarer var vedvarende problemer – problemer som først ble løst flere tiår senere.

1950-årene: sekvens og den første syntesen

Frederick Sanger ved Cambridge brukte store deler av 1940- og 1950-tallet på å kartlegge insulinets aminosyresekvens. Han publiserte B-kjeden i 1951, A-kjeden i 1953 og plasseringen av disulfidbroene i 1955. Insulin ble dermed det første proteinet med kjent sekvens, og arbeidet viste at proteiner har en bestemt, definert rekkefølge av aminosyrer – ikke en tilfeldig blanding. Sanger fikk Nobelprisen i kjemi i 1958 (og en ny i 1980 for DNA-sekvensering).

Omtrent samtidig bestemte Vincent du Vigneaud strukturen til oxytocin, et peptid på ni aminosyrer, og syntetiserte det kjemisk i 1953. Det var første gang et peptidhormon ble laget i laboratoriet, og det syntetiske hormonet hadde samme biologiske virkning som det naturlige. Han arbeidet også med det nært beslektede hormonet vasopressin, og fikk Nobelprisen i kjemi i 1955. Les mer om hvordan slike hormoner virker i peptidhormoner i kroppen.

Senere bestemte Dorothy Hodgkin den tredimensjonale strukturen til insulin med røntgenkrystallografi (1969). Rosalyn Yalow og Solomon Berson utviklet radioimmunoanalysen (RIA), som for første gang gjorde det mulig å måle svært lave hormonnivåer i blod – Yalow fikk Nobelprisen for dette i 1977.

1960–70-årene: hypothalamus-peptidene

Roger Guillemin og Andrew Schally ledet hver sin gruppe som kappløp om å isolere hjernens styringshormoner. Arbeidet krevde hypothalamusvev fra hundretusenvis av dyr. Resultatet var identifiseringen av TRH (tre aminosyrer, 1969), GnRH (ti aminosyrer, 1971) og somatostatin (14 aminosyrer, beskrevet 1973). Guillemin og Schally delte Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 1977 med Yalow.

Disse funnene viste at hjernen styrer hypofysen gjennom små peptider, og de ble utgangspunkt for flere legemiddelklasser. GnRH-analoger brukes i dag blant annet i behandling av prostatakreft, og somatostatinanaloger som oktreotid brukes ved hormonproduserende svulster og akromegali. Også GHRH, som styrer veksthormonutskillelsen, ble kartlagt på begynnelsen av 1980-tallet – og er opphavet til forskningspeptider som sermorelin og CJC-1295, se sermorelin og tesamorelin.

1963: fastfasesyntese

Å bygge peptider i løsning var tungvint: etter hvert trinn måtte produktet isoleres og renses, og utbyttet sank for hver aminosyre. Bruce Merrifield ved Rockefeller-universitetet løste problemet ved å feste den første aminosyren til en uløselig harpiksperle og bygge kjeden ett trinn om gangen. Overskudd av reagenser og biprodukter kunne vaskes bort mellom hver kobling, mens den voksende kjeden ble sittende fast på perlen. Den første publikasjonen (1963) beskrev syntesen av et tetrapeptid.

Metoden – SPPS, solid-phase peptide synthesis – kunne automatiseres, og på 1970-tallet kom Fmoc-strategien, som bruker mildere kjemi enn de opprinnelige metodene. I dag er SPPS grunnlaget for nesten all produksjon av syntetiske peptider, fra forskningspeptider til legemidler. Merrifield fikk Nobelprisen i kjemi i 1984. Kjemien bak selve peptidbindingen er forklart i aminosyrer og peptidbindinger.

1980-årene: rekombinant teknologi

I 1982 godkjente amerikanske myndigheter Humulin, rekombinant humant insulin utviklet av Genentech og produsert av Eli Lilly. Genet for humant insulin ble satt inn i bakterier, som så produserte hormonet. Det var det første godkjente legemidlet laget med rekombinant DNA-teknologi, og det gjorde insulinforsyningen uavhengig av slakteriavfall.

Rekombinant veksthormon fulgte i 1985. Samme år ble det kjent at veksthormon utvunnet fra hypofyser fra avdøde personer hadde overført Creutzfeldt-Jakobs sykdom til enkelte pasienter, og det naturlige produktet ble trukket tilbake. Rekombinant produksjon ble dermed ikke bare en praktisk fordel, men et sikkerhetsspørsmål. Bakgrunn om veksthormonaksen finnes i veksthormon og aldring.

Fra 1990-tallet begynte man å endre selve sekvensen for å forbedre egenskapene. Hurtigvirkende insulinanaloger (insulin lispro, 1996) og senere langtidsvirkende analoger viste at små endringer i en peptidkjede kan endre virkningstiden betydelig – et prinsipp som ble helt sentralt for GLP-1-legemidlene.

GLP-1: fra tarmhormon til legemiddel

GLP-1 ble identifisert i proglukagon-genet tidlig på 1980-tallet, og i 1987 viste flere grupper uavhengig av hverandre (blant andre Svetlana Mojsov og Joel Habener i Boston, Jens Juul Holst i København og en gruppe ved Hammersmith i London) at fragmentet GLP-1(7–37) frisetter insulin avhengig av blodsukkernivået. Problemet var at hormonet brytes ned av enzymet DPP-4 i løpet av et par minutter, slik at det ikke kunne brukes som legemiddel i naturlig form.

Et gjennombrudd kom fra en uventet kilde. Endokrinologen John Eng isolerte i 1992 peptidet exendin-4 fra giften (spyttet) til gilaødlen. Exendin-4 aktiverer GLP-1-reseptoren, men tåler DPP-4 langt bedre. Syntetisk exendin-4 ble til legemidlet exenatid, godkjent i USA i 2005 og gitt to ganger daglig.

Deretter fulgte en serie forbedringer: liraglutid (godkjent i EU i 2009 og i USA i 2010) fikk en fettsyrekjede som binder albumin og gir dosering én gang daglig. Semaglutid kombinerte en aminosyresubstitusjon med en lengre fettsyre og fikk halveringstid på omtrent en uke; det ble godkjent for type 2-diabetes i USA i desember 2017, som tablett i 2019 og for vektregulering i 2021. Tirzepatid, som virker på både GIP- og GLP-1-reseptorer, ble godkjent for type 2-diabetes i 2022 og for vektregulering i 2023. I 2024 fikk Habener, Mojsov og Lotte Bjerre Knudsen (Novo Nordisk) Lasker-prisen for arbeidet med GLP-1. Les mer i GLP-1-peptider forklart og halveringstid og biotilgjengelighet.

Tidslinje

Årstallene gjelder første godkjenning i USA dersom ikke annet er oppgitt. Godkjenning i EU og Norge kom i noen tilfeller på andre tidspunkter.

Tre mønstre som går igjen

Når man ser historien under ett, går tre mønstre igjen:

• Lang vei fra funn til legemiddel. Det gikk omtrent 18 år fra GLP-1s insulinvirkning ble vist (1987) til det første GLP-1-legemidlet (2005), og ytterligere 16 år før en versjon ble godkjent for vektregulering. Det vanlige er tiår, ikke måneder.
• Det naturlige hormonet er sjelden selve legemidlet. De fleste suksessene er analoger – modifiserte versjoner med bedre stabilitet eller lengre virkning. Naturlig GLP-1, GHRH og somatostatin forsvinner fra blodet i løpet av minutter.
• Produksjonsteknologi er like viktig som biologi. Uten fastfasesyntese, rekombinant teknologi og HPLC-rensing ville ingen av dagens peptidlegemidler vært mulig i stor skala. Hvordan renhet dokumenteres i dag, er forklart i HPLC og analysesertifikat.

Vanlige misforståelser

• «Peptider er en ny trend.» Insulin har vært i klinisk bruk siden 1922, og oxytocin i syntetisk form siden 1950-tallet. Det som er nytt, er markedsføringen av udokumenterte peptider direkte til forbrukere.
• «Naturlig betyr trygt.» Exenatid stammer fra en øgle, og hypofyse-utvunnet veksthormon smittet pasienter. Opphav sier ingenting om sikkerhet; det gjør bare kontrollerte studier.
• «Når ett peptid virker, virker lignende peptider også.» Historien viser det motsatte: én aminosyre kan avgjøre om et molekyl er stabilt, aktivt eller ubrukelig.

Hva betyr dette for forskere i dag?

Peptidmedisin er resultatet av lange forskningsløp med store, kontrollerte studier før godkjenning. Mange av peptidene som omtales i forskningsmiljøer – for eksempel BPC-157, TB-500 og epitalon – befinner seg fortsatt på et tidlig stadium, med hovedsakelig dyre- og cellestudier. De bør vurderes etter samme standard som de etablerte legemidlene ble vurdert etter. En praktisk sjekkliste finnes i hvordan lese en peptidstudie, og regelverket er omtalt i peptider og doping.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Rosenfeld L. Insulin: discovery and controversy. Clin Chem 2002;48:2270–2288.
2. Merrifield RB. Solid phase peptide synthesis. I. The synthesis of a tetrapeptide. J Am Chem Soc 1963;85:2149–2154.
3. Eng J. et al. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. J Biol Chem 1992;267:7402–7405.
4. Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006;3:153–165.
5. Knudsen LB, Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Front Endocrinol 2019;10:155.
6. Muttenthaler M. et al. Trends in peptide drug discovery. Nat Rev Drug Discov 2021;20:309–325.
7. Nobelprize.org. Prisvinnere i kjemi 1955, 1958 og 1984, og i fysiologi eller medisin 1923 og 1977.

Relaterte guider