GLP-1-peptider og bivirkninger: En gjennomgang av studiene

De gastrointestinale bivirkningene er det mest konsistente funnet i alle studier på GLP-1-baserte peptider. Samtidig er det en rekke mer sjeldne signaler som er viktige å kjenne til. Her gjennomgår vi tallene fra STEP- og SURMOUNT-programmene og forklarer hva som er kjent om mekanismer og risikofaktorer.

Hvorfor gir GLP-1 mage-tarm-plager?

GLP-1-reseptorer i mage og hjernestamme bremser magetømming og påvirker kvalmesenteret. Kvalme er dermed både en forventet bivirkning og en del av mekanismen bak metthetsfølelsen. For høy dose for raskt gir kraftigere bivirkninger, og derfor bruker alle studier gradvis opptrapping over flere uker.

Et viktig område i hjernestammen er area postrema, som ligger utenfor blod-hjerne-barrieren og registrerer stoffer i blodet. Området er involvert både i metthet og i kvalme og oppkast. Det forklarer hvorfor det er vanskelig å skille appetittdempende effekt helt fra kvalme. Interessant nok tyder dyrestudier på at GIP-aktivering kan dempe kvalmesignalene, noe som er en av hypotesene bak dobbel-agonister som tirzepatid.

Hyppighet i STEP 1

Tall fra Wilding et al., NEJM 2021, avrundet. Se originalartikkelen for nøyaktige verdier.

De fleste mage-tarm-plagene ble beskrevet som milde til moderate og forbigående. De var hyppigst under opptrappingen og avtok over tid hos de fleste. Det betyr at et tall som «44 % fikk kvalme» ikke betyr at 44 % hadde kvalme hele tiden, men at 44 % rapporterte minst én episode i løpet av studien.

Hyppighet i SURMOUNT-1

Mønsteret var likt som for semaglutid: mage-tarm-plager, hovedsakelig milde til moderate og mest uttalt under opptrapping. Tallene kan ikke sammenlignes direkte med STEP 1 fordi opptrappingsskjema, populasjon og måten bivirkninger ble registrert på, er forskjellige. I den direkte sammenligningen SURMOUNT-5 avbrøt omtrent 2,7 % med tirzepatid og 5,6 % med semaglutid på grunn av mage-tarm-bivirkninger.

Retatrutid og CagriSema

For retatrutid i fase 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023) var mage-tarm-bivirkningene doseavhengige og økte ved rask opptrapping. Man så også en doseavhengig økning i hvilepuls, som var størst rundt uke 24 og deretter avtok. I den første fase 3-studien (TRIUMPH-4, foreløpige resultater fra produsenten i desember 2025) ble det rapportert dysestesi – ubehagelige eller endrede hudfornemmelser – hos omtrent 9–21 % i de aktive gruppene mot under 1 % med placebo, og flere avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger enn i placebogruppen. Disse dataene er ennå ikke fagfellevurdert. Se retatrutid-guiden.

For CagriSema rapporterte REDEFINE 1 mage-tarm-bivirkninger hos omtrent 80 % mot 40 % med placebo. Se cagrilintid og CagriSema.

Mer sjeldne signaler

• Galleblære: flere studier har sett en økning i gallesteinsrelaterte hendelser, trolig knyttet til raskt vekttap. En metaanalyse av randomiserte studier (He et al., JAMA Internal Medicine 2022) fant økt relativ risiko for galleblære- og galleveissykdom, særlig ved høyere doser og lengre behandling, men den absolutte risikoen var lav.
• Pankreatitt: rapportert sjelden; det diskuteres fortsatt om det er årsakssammenheng. Store hjerte- og karstudier har ikke vist en klar økning.
• Skjoldbruskkjertel: i gnagerstudier er det sett C-celletumorer; dette er en advarsel i preparatomtalen, men relevansen for mennesker er ikke fastslått.
• Øye (NAION): EMAs sikkerhetskomité PRAC konkluderte i juni 2025 med at ikke-arteritisk fremre iskemisk optikusnevropati (NAION) er en svært sjelden bivirkning av semaglutid, som kan ramme opptil 1 av 10 000 brukere. Konklusjonen bygger på flere store observasjonsstudier og data fra kliniske studier.
• Diabetisk øyesykdom: i SUSTAIN-6 ble det sett flere komplikasjoner av retinopati hos personer med type 2-diabetes, trolig knyttet til rask bedring av blodsukkeret.
• Lavt blodsukker: sjelden når peptidene brukes alene, men risikoen øker i kombinasjon med insulin eller sulfonylurea.

Signaler som er undersøkt uten bekreftet sammenheng

Noen mistanker har fått mye oppmerksomhet uten at sammenhengen er bekreftet. Etter enkeltmeldinger om selvmordstanker gjennomgikk PRAC dette i 2024 og konkluderte med at tilgjengelige data ikke støtter en årsakssammenheng med GLP-1-legemidler. Et annet tema er forsinket magetømming ved narkose og prosedyrer som krever tom mage, der faglige retningslinjer har gitt egne råd fordi det kan øke risikoen for at mageinnhold kommer i luftveiene. Slike temaer er eksempler på at sikkerhetsbildet fortsatt utvikles etter hvert som flere bruker legemidlene.

Hvordan leser man bivirkningstall?

• Sammenlign alltid med placebo. I STEP 1 rapporterte også 17 % i placebogruppen kvalme. Den reelle tilleggsrisikoen er forskjellen, ikke tallet i aktiv gruppe alene.
• Skill mellom «minst én episode» og varig plage. De fleste studier rapporterer andelen som hadde bivirkningen minst én gang.
• Se på avbruddsrater. Andelen som avbryter på grunn av bivirkninger sier mer om hvor plagsomme de er enn andelen som rapporterer dem.
• Sjeldne hendelser krever store tall. En studie med noen tusen deltakere kan ikke oppdage bivirkninger som rammer 1 av 10 000. Derfor er legemiddelovervåking og registerstudier etter godkjenning viktige.

Mer om dette i hvordan lese en peptidstudie.

Bivirkninger i langtidsstudiene

De store utfallsstudiene gir et nyttig supplement til vektstudiene fordi de følger mange deltakere over flere år. I SELECT, der over 17 000 personer ble fulgt i drøyt tre år i snitt, avbrøt omtrent 16,6 % behandlingen på grunn av bivirkninger med semaglutid mot 8,2 % med placebo, og forskjellen skyldtes i hovedsak mage-tarm-plager. Samtidig var alvorlige bivirkninger ikke hyppigere enn i placebogruppen. Det illustrerer et viktig poeng: de vanlige bivirkningene er sjelden farlige, men de er en hovedgrunn til at mange slutter, og det påvirker hvor stor effekt man ser i praksis. Se GLP-1 og hjertet for resten av SELECT-resultatene.

Hvem er mest utsatt?

Risikoen for alvorlige mage-tarm-bivirkninger er høyere ved rask opptrapping, store måltider og tidligere mage-tarm-sykdom. Gallesteinsrisikoen er høyere ved rask og stor vektreduksjon. Kraftig oppkast og diaré kan gi væsketap, som i sjeldne tilfeller er knyttet til nedsatt nyrefunksjon. Personer med tidligere pankreatitt eller visse arvelige former for skjoldbruskkjertelkreft har vært ekskludert fra mange studier, så det finnes lite data for disse gruppene.

Lokale reaksjoner på injeksjonsstedet, som rødhet eller kløe, er også rapportert, men har gjennomgående vært milde. Antistoffer mot peptidet kan dannes hos en liten andel, uten at det i de store studiene har vært knyttet til tydelig tap av effekt.

Hvorfor er dette relevant for forskning?

Forskere som arbeider med peptidene må vite at bivirkningsbildet er en del av stoffets farmakologi. Det er også en av grunnene til at produkter fra ukontrollerte kilder er problematiske: kvalitet og renhet påvirker sikkerheten. Urenheter, feil innhold eller nedbrutt peptid kan gi både svakere effekt og uventede reaksjoner. Se HPLC og analysesertifikat og oppbevaring av peptider.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Wilding JPH. et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med 2021;384:989–1002.
2. Jastreboff AM. et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2022;387:205–216.
3. Jastreboff AM. et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med 2023;389:514–526.
4. He L. et al. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases. JAMA Intern Med 2022;182:513–519.
5. European Medicines Agency (PRAC). PRAC concludes eye condition NAION is a very rare side effect of semaglutide medicines Ozempic, Rybelsus and Wegovy. Juni 2025.
6. Marso SP. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6). N Engl J Med 2016;375:1834–1844.
7. Eli Lilly. Topline-resultater fra TRIUMPH-4 (retatrutid), pressemelding desember 2025.

Relaterte guider