GLP-1 og hjerte- og karsykdom: Hva viste SELECT-studien?

Vektreduksjon er bare en del av historien om GLP-1-peptidene. De siste årene har store studier vist at flere av dem også påvirker hjerte- og karsykdom, uavhengig av diabetes. Den mest oppsiktsvekkende er SELECT-studien fra 2023. Her gjennomgår vi hva den viste, hva som skiller den fra tidligere studier og hva som fortsatt er uklart.

Bakgrunn: GLP-1 og hjerte- og karsykdom

GLP-1-reseptorer finnes i hjerte, blodkar og nyrer, og GLP-1-peptider påvirker blodtrykk, blodfett, inflammasjon og vekt. Allerede i 2016 viste liraglutid i LEADER-studien lavere forekomst av kardiovaskulære hendelser hos personer med type 2-diabetes, og semaglutid viste lignende i SUSTAIN-6. Spørsmålet var om samme gjaldt for personer uten diabetes.

Bakgrunnen for at slike studier i det hele tatt gjennomføres, er historisk. Etter at enkelte diabetesmidler på 2000-tallet ble mistenkt for å øke risikoen for hjertesykdom, begynte legemiddelmyndighetene å kreve egne kardiovaskulære sikkerhetsstudier (CVOT) for nye diabetesmidler. Studiene var opprinnelig designet for å vise at legemidlene ikke var skadelige, men flere av dem viste i stedet en gevinst.

SELECT-studien

SELECT (Lincoff et al., NEJM 2023) inkluderte 17 604 voksne i alderen 45 år eller eldre med overvekt eller fedme (BMI 27 eller høyere) og etablert hjerte- og karsykdom (tidligere hjerteinfarkt, slag eller perifer arteriell sykdom), men uten diabetes. Halvparten fikk semaglutid 2,4 mg ukentlig, resten placebo, i tillegg til vanlig behandling for hjertesykdom. Oppfølgingen var i gjennomsnitt cirka 40 måneder.

Hovedendepunktet var et såkalt sammensatt endepunkt (MACE): kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt eller ikke-dødelig slag. Analysene tyder på at effekten i stor grad var uavhengig av hvor mye vekt deltakerne mistet, og at kurvene skilte lag relativt tidlig, noe som tyder på at mekanismen går utover vekt alene.

Slik leser du tallene: relativ og absolutt risiko

«20 % reduksjon» høres stort ut, men det er en relativ risikoreduksjon. Den absolutte forskjellen var 1,5 prosentpoeng (8,0 % mot 6,5 %) over en oppfølging på drøyt tre år. Regnet om betyr det at omtrent 67 personer måtte behandles i denne perioden for å forhindre én alvorlig hendelse (number needed to treat). Det er et klinisk meningsfullt tall i en høyrisikogruppe, men det viser også hvorfor det er viktig å se på begge målene.

Hasardratio (HR) på 0,80 beskriver hvor høy risikoen var i semaglutidgruppen sammenlignet med placebogruppen til enhver tid i løpet av studien. Konfidensintervallet (0,72–0,90) viser usikkerheten: det sanne tallet ligger med høy sannsynlighet et sted i dette intervallet. Mer om dette i hvordan lese en peptidstudie.

Delmål og sekundære endepunkter

• Kardiovaskulær død alene: tendens til færre dødsfall (HR omtrent 0,85), men forskjellen var ikke statistisk sikker.
• Død uansett årsak: lavere i semaglutidgruppen (HR omtrent 0,81), men fordi endepunktet lå etter et ikke-signifikant endepunkt i den forhåndsbestemte testrekkefølgen, regnes funnet som støttende, ikke bekreftende.
• Bivirkninger: flere avbrøt behandlingen på grunn av bivirkninger, hovedsakelig mage-tarm-plager. Alvorlige bivirkninger var ikke hyppigere enn i placebogruppen.

Hierarkisk testing er et viktig prinsipp: for å unngå tilfeldige funn tester forskerne endepunktene i en bestemt rekkefølge, og stopper den formelle testingen når ett endepunkt ikke er signifikant. Tall lenger ned i rekken kan likevel være interessante, men skal leses med større forsiktighet.

Hvem var med i studien?

For å forstå hvem resultatene gjelder, er det nyttig å se på deltakerne. Alle hadde etablert hjerte- og karsykdom, og de fleste hadde tidligere hatt hjerteinfarkt. De var i gjennomsnitt i begynnelsen av 60-årene, og de aller fleste brukte allerede standard forebyggende behandling som kolesterolsenkende statiner, blodplatehemmere og blodtrykksmedisin. Resultatet kommer altså i tillegg til godt etablert behandling, og ikke i stedet for den.

Personer med diabetes var ekskludert, men en stor andel hadde prediabetes ved start. Studien var dessuten hendelsesdrevet: den pågikk til et forhåndsbestemt antall hjerte- og karhendelser var registrert, noe som er vanlig i slike utfallsstudier og som forklarer den varierende oppfølgingstiden per deltaker.

Hvorfor er resultatet viktig?

SELECT var den første store studien som viste kardiovaskulær fordel av et vektreduserende peptid hos personer uten diabetes. Det flyttet fokus fra kosmetisk vektreduksjon til behandling av underliggende sykdom. Forfatterne og påfølgende analyser peker på mulige mekanismer utover vekt: lavere inflammasjon (CRP), blodtrykk, endret fettfordeling og direkte effekter på karvegg og hjerte.

Mulige mekanismer

Oversikten er forenklet. Det er sannsynlig at flere mekanismer virker samtidig.

Hva viste tidligere og senere studier?

SURPASS-CVOT er verdt å merke seg fordi kontrollgruppen fikk et annet GLP-1-legemiddel, ikke placebo. Studien viste at tirzepatid var minst like godt som dulaglutid, men den var ikke designet for å vise hvor stor effekten er sammenlignet med ingen behandling. SUSTAIN-6 var også i utgangspunktet en sikkerhetsstudie, og der så man en økning i komplikasjoner fra diabetisk øyesykdom (retinopati), som trolig henger sammen med rask senkning av blodsukkeret.

Begrensninger

• Populasjonen var høyrisiko og gjenspeiler ikke nødvendigvis friske personer.
• Omtrent sju av ti deltakere var menn, og effekten hos kvinner er derfor mindre presist beregnet.
• Gjennomsnittlig oppfølging på drøyt tre år gir begrenset informasjon om langtidseffekter.
• Mange avbrøt behandlingen underveis, noe som kan ha gjort den målte effekten lavere enn hos dem som fortsatte.
• Resultatene gjelder legemiddelet i kontrollert klinisk bruk.

For en samlet oversikt over peptidene, se GLP-1-peptider forklart, og for bivirkninger GLP-1 og bivirkninger.

Hjertesvikt, nyrer og andre organer

Utover SELECT har semaglutid blitt studert ved hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon og fedme (STEP-HFpEF), der symptomer, fysisk kapasitet og livskvalitet ble bedre enn med placebo. I FLOW-studien hos personer med type 2-diabetes og kronisk nyresykdom ga semaglutid færre alvorlige nyrehendelser. Disse resultatene peker i samme retning som SELECT: effektene ser ut til å gå utover vekt og blodsukker. Samtidig gjelder hver studie en avgrenset gruppe, og resultatene bør ikke generaliseres uten videre. Om leveren, se GLP-1 og fettlever.

Hva med tirzepatid og retatrutid?

Egne hjerte- og karstudier hos personer med fedme pågår for tirzepatid (SURMOUNT-MMO), og resultatene ventes tidligst rundt 2027. For retatrutid er fase 3-programmet fortsatt underveis, og harde kardiovaskulære endepunkter er ikke rapportert. Inntil slike studier er publisert er det ikke mulig å si om multi-agonistene gir tilsvarende eller større fordeler. Les mer om dem i SURMOUNT-guiden og retatrutid.

Ofte stilte spørsmål

Kilder og videre lesning

1. Lincoff AM. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes (SELECT). N Engl J Med 2023;389:2221–2232.
2. Marso SP. et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes (LEADER). N Engl J Med 2016;375:311–322.
3. Marso SP. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6). N Engl J Med 2016;375:1834–1844.
4. Nicholls SJ. et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes (SURPASS-CVOT). N Engl J Med 2025;393:2409–2420.
5. Kosiborod MN. et al. Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity (STEP-HFpEF). N Engl J Med 2023;389:1069–1084.
6. Perkovic V. et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes (FLOW). N Engl J Med 2024. doi:10.1056/NEJMoa2403347.

Relaterte guider